2023年第一期 “点击化学”：科学家的“系扣”游戏

为了穿脱方便，我们的衣服大多被设计成左右两边衣襟，依靠扣子和扣眼连成整体。如果合成化学物质能像系扣子一样简单易行，那么新物质被发明的概率将会大大提高。美国科学家卡尔·巴里·沙普利斯和丹麦科学家莫滕·梅尔达尔就发现了如同系扣子的化学合成方法，沙普利斯称这种方法为“点击化学”。而美国女科学家卡罗琳·露丝·贝尔托齐则将这种方法推广到对生物体内生理活动的化学研究中。他们三人因在“点击化学”领域的突出贡献而共同获得了2022年诺贝尔化学奖。

科学家在构建复杂分子时，常常对不同的目标分子采用不同的合成方法。美国科学家卡尔·巴里·沙普利斯在研究中不喜欢这一套烦琐的流程，他喜欢将复杂的构想不断简化。有一次，与同事在快餐店聚餐的过程中，他突然意识到化学合成或许可以像制造快餐那样，也可以有标准化的制作方法。

沙普利斯

有机大分子是以碳链为主要“骨架”的分子，然而碳原子与碳原子的结合并不容易，因为它们需要形成4个化学键。

沙普利斯曾对媒体表示：

他想到，如果将有机分子的碳链作为基础，找到合适的“系扣”，就可以将2种有机分子轻松地结合起来，那有机合成反应实施起来就会轻松很多。显然，这种“系扣”不可能是碳原子本身。经过多次尝试，他发现氮原子或氧原子可以充当“系扣”，这是因为氮原子只需要形成3个化学键，氧原子只需要形成2个化学键。

这种合成方法，有点像系扣子，也有点像系安全带，似乎只需要“咔嗒”（英文单词为click）一声，2个有机分子就结合在一起了。因此，沙普利斯称这种方法为“click chemistry”。这或许被译为 “系扣化学”更为合适，不过我国学术界和媒体通常将之译为“点击化学”。

沙普利斯提出“点击化学”概念的时间是2001年，也就是在这一年，他因之前在手性催化氧化反应方面的突出贡献而获得了诺贝尔化学奖。因此，他成为少数几个两度获得诺贝尔奖的科学家之一。

此外，沙普利斯还是中国科学院外籍院士。他与中国结缘较早，早在20世纪80年代末，他就受邀来到中国科学院上海有机化学研究所开设讲座。2014年，他发现了六价硫氟交换反应，这是“点击化学”领域最具代表性的有机合成反应之一。而阐述该发现的论文的第一作者是我国的董佳家博士。2016年，沙普利斯成为中国科学院上海有机化学研究所兼职教授，并在那里建立了“点击化学”实验室。

就在卡尔·巴里·沙普利斯忙着发展“点击化学”的时候，莫滕·梅尔达尔也在实验室里完成了和沙普利斯类似的有机合成反应。梅尔达尔在用铜离子催化合成一种有机分子时，意外发现原料炔烃和中间产物叠氮化物发生了奇妙的化学反应，生成了具有环状结构的有机分子。

梅尔达尔

他敏感地意识到这一意外发现的重要意义，即可以将一些有机大分子的合成变成标准化的操作。他将自己的发现写成了一篇论文，于2002年发表在了知名学术期刊《有机化学杂志》上，目前这一论文已被引用了7000多次。也是在这一年，沙普利斯在一篇论文中提出了利用叠氮基和炔基合成环状有机分子的化学反应。后来，叠氮 - 炔环加成反应被化学家称为“点击化学”领域“王冠上的明珠”。由于梅尔达尔和沙普利斯各自独立地摘得了这颗明珠，所以他们都被认为是“点击化学”领域的先驱者。

2011年9月，我国与丹麦联合创办中国科学院大学中丹学院，梅尔达尔被聘为中丹学院纳米科学与技术专业的教授。他常常鼓励自己的中国学生要勇于创新，“不要局限在某种设计路线中，要从一些非经典的途径中寻找灵感”。

目前，“点击化学”在高分子化学、材料科学、药物化学中都有了广泛的应用。不少科学家对“点击化学”进行了应用和推广，而卡罗琳·露丝·贝尔托齐在这个领域的成就最为瞩目。她在2003年提出了生物正交反应的概念，即将“点击化学”应用到生物体内，为药物制造提供了新的思路，为保障人们的生命健康作出了贡献。

贝尔托齐

贝尔托齐从小就痴迷于探索自然奥秘。她的父亲是美国麻省理工学院的物理学教授，良好的家庭环境使她从小就对科学充满热情。20世纪90年代后期，她主攻免疫学研究，当时她正在研究生物体内聚糖将免疫细胞吸引到淋巴结的生理机制，但是她难以对聚糖进行定位。2003年，她利用“点击化学”的方法，用铜离子作催化剂，成功地将荧光分子和聚糖结合在一起，从而利用追踪荧光的方法对聚糖进行了成功定位。

然而，铜离子对生物是有毒害作用的。经过进一步的研究，她发现在没有铜离子的条件下，也可以利用“点击化学”的方法在生物体内合成不少有机大分子，她将这类反应命名为“生物正交反应”。生物正交反应的研究对象是脂肪、蛋白质、多糖等生物必需的有机大分子，研究过程对生物不会产生任何毒性或其他不良反应，而研究结果则有助于提升生物的健康活力。

现在，生物正交反应已经成为生物学中的新兴热门技术 , 是化学生物学这一新兴交叉领域的核心方向之一。经过近20年的发展，十余种用于活细胞中的生物正交反应被发现或者开发，这些反应在活细胞成像、生物组学分析、疾病诊断、药物开发等领域发挥了重要作用。

近年来，贝尔托齐利用生物正交反应开发出了一款抗癌新药，即具有聚糖特异性抗体的活性酶药物。肿瘤细胞表面往往有不少具有自我保护作用的聚糖，正是这些聚糖让免疫系统对癌细胞的攻击失效。而贝尔托齐研发的新药可以分解癌细胞表面的聚糖，让患者自身的免疫系统有能力消灭癌细胞。目前，这种药物正在癌症晚期患者的身上进行临床试验。如果她的试验获得成功，那么对人类来说会是一个极大的福音，这大概也会是“点击化学”带给人类的巨大回报吧！

文 / 阿 碧

来源 /《科学24小时》